مروری کوتاه بر مفهوم اپی ژنتیک در پیری و بیماری
افزایش سن یک عامل مهم خطر برای ابتلا به بیماریهای متعدد مانند سرطان، بیماریهای قلبی عروقی و اختلالات عصبی است که به علت ترکیبی از عوامل ژنتیکی و محیطی (مانند رژیم غذایی، سیگار، چاقی و استرس) ایجاد میشود که در سطح مولکولی، به تغییراتی در زمینه بیان ژنها و کاهش عملکرد فیزیولوژیکی می انجامد.
اپی ژنتیک، شامل مکانیسمهایی است که بیان ژن را بدون تغییر در توالی DNA تنظیم میکند، مکانیسمهایی مانند اصلاح ساختار کروماتین یا تنظیم اتصال ماشینهای رونویسی به DNA. مطالعات متعددی نشان داده است که اختلال در مکانیسمهای اپیژنتیک باعث افزایش تغییر بیان ژنهای بیماریهای مرتبط با پیری میشود.
تغییر این مکانیسمهای اپی ژنتیک همچنین با تغییر بیان ژن در طول فرآیندهای پیری بافتهای مختلف، مرتبط است. در این مقاله، نقش بالقوه اپیژنتیک در شروع دو بیماری مرتبط با سن، یعنی سرطان و بیماریهای قلبی عروقی تشریح خواهد شد.
افزایش سن با کاهش تدریجی فرآیندهای فیزیولوژیکی متعدد مرتبط است که با افزایش میزان خطر ابتلا به بیماریهای سخت مانند سرطان، بیماریهای قلبی عروقی، زوال عقل و دیابت نوع II در سالمندان همراه است. جالب توجه است که بروز بسیاری از سرطانها پس از 50 سالگی افزایش یافته و نارسایی قلبی [1] (HF) از سن 60 سالگی زیاد شده و اکثر بیماران بالای 70 سال هستند.
این امر به همراه این واقعیت که میانگین طول عمر افزایش یافته، باعث شده است که سالمندی در هر دو سطح اقتصادی و اجتماعی اهمیت قابل توجهی پیدا کند [1]. با وجود این، مکانیسمهای شروع این بیماریهای مرتبط با افزایش سن و پیری، تا حد زیادی ناشناخته باقی ماندهاند.
روند پیری به علت ترکیبی از رویدادهای تصادفی شامل عوامل ژنتیکی و محیطی (مانند رژیم غذایی، سیگار، چاقی و استرس) آغاز می شود که در سطح مولکولی، باعث تغییراتی در زمینه بیان ژن و کاهش عملکرد فیزیولوژیکی میشود. به عنوان مثال، پیری مغز با تغییراتی در بیان ژنهای کدکننده پروتئینهای دخیل در پاسخهای التهابی و استرس و متابولیسم نوروپپتید، همراه است در حالی که قلب سالمندان پروفایل رونویسی تغییر یافتهای دارد که در اختلال در عملکرد قلب دخیل است [2].
علاوه بر این، بیماریهای مرتبط با پیری پیامد اختلال در بیان ژن هستند. به عنوان مثال، سرطان در اثر تغییر بیان ژن ایجاد میشود که منجر به کسب ویژگیهای نئوپلاستیک سلولی میشود (به عنوان مثال، افزایش کنترل نشده تکثیر سلولی، منجر به از دستدادنِ تمایز و توانایی متاستاز به بافتهای دورتر میشود). این تغییرات میتواند توسط جهشهای ژنتیکی یا رویدادهای تصادفی که باعث تغییر در مکانیسمهای بیان ژن میشود، ایجاد شوند.
به طور کلی، قرار گرفتن DNA، RNA و پروتئینها در معرض تغییرات شیمیایی در طول عمر، ساختار و عملکرد آنها را مختل میکند. نتیجه آسیب به اسید نوکلئیک و پروتئین در طول پیری با کاهش عملکرد سلولها و اندامها مرتبط است که حتما منجر به بیماری میشود [4]. در حالی که نارسایی قلبی با دو فرآیند پاتولوژیک هیپرتروفی قلبی و فیبروز قلبی همراه است،
منبع اصلی ناشی از تغییرات بیان ژن است. هیپرتروفی قلبی با افزایش بیان ژنهای قلبی جنین (مانند Nppa، Nppb، Myh7 و آلفا-اکتین اسکلتی) و سرکوب ژنهای بالغ (مانند Myh6) همراه است، در حالی که فیبروز قلبی نتیجه افزایش بیان ژنهایی است که پروتئینهای ماتریکس خارج سلولی را کد میکنند (مانند کلاژن)، فرآیندهایی که مکانیسمهای زیربنایی و اختصاصی آنها هنوز ناشناخته باقی مانده است [5].
محققان متعددی در دهه گذشته مکانیسمهای اپی ژنتیکی را در تنظیم بیان ژن بررسی کردند و دریافتند که تنظیم نادرست این مکانیسمها باعث افزایش بیماریهای مرتبط با سن مانند سرطان و نارسایی قلبی میشود و افزایش تغییرات بیان ژن مسئول فرآیند پیری در بافتهای مختلف است. بنابراین، تغییر مکانیسمهای اپیژنتیکی که در طول پیری رخ میدهد، سلولها را مستعد تغییرات رونویسی مسئول بیماریهای مرتبط با پیری میکند.
اختلال در بیان ژن، و ماهیت چند عاملی تغییرات اپیژنتیکی در طول فرآیند پیری و شروع بیماری، مکانیسمهای عمل آنها را مبهم میسازد: بنابراین، روشن کردن این مکانیسمها برای درک منشاء بیماریهای مرتبط با افزایش سن بسیار مهم است. در این بررسی مختصر، نقش احتمالی اپی ژنتیک در تنظیم شروع دو بیماری مرتبط با پیری، سرطان و بیماری قلبی عروقی مورد بحث قرار خواهد گرفت.
اپی ژنتیک چیست و چرا اهمیت دارد؟
اپی ژنتیک به تمام مکانیسم های تنظیم بیان ژن، مستقل از توالی DNA اشاره دارد، که میتواند در چهار گروه اصلی قرار بگیرد:
کمپلکسهای بازسازی کروماتین وابسته به ATP [2]، تغییرات DNA و هیستون، و RNAهای غیرکدکننده. این فرآیندها بیان ژن را با تعدیل ساختار کروماتین یا با کنترل اتصال ماشینهای رونویسی به DNA تنظیم میکنند.
یکی از ویژگیهای مهم این مکانیسمها این است که میتوانند توسط عوامل بیشماری از جمله محرکهای فیزیولوژیکی و پاتولوژیک، و همچنین توسط عوامل محیطی مانند رژیم غذایی، استرس، فعالیت بدنی، عادات کاری، مصرف سیگار و الکل تنظیم شوند. [6-8].
کمپلکسهای بازسازی کنندهِکروماتین وابسته به ATP، مجموعههایی شامل چندین پروتئین هستند که بیان ژن را با اصلاح سازماندهیِ نوکلئوزومی DNA با استفاده از انرژی حاصل از هیدرولیز ATP، تنظیم میکنند.
اعضایی از این چند خانواده به عنوان فعال کنندهِ رونویسی عمل میکنند، که باعث افزایش تشکیل ساختار باز و در دسترس کروماتین میشوند و امکان اتصال پروتئینهای درگیر در رونویسی را فراهم میکنند. به عنوان مثال، مجموعههای SWI/SNF تشکیل این ساختار را از طریق مکانیسمی شامل لغزش نوکلئوزومی، بیرون راندن دایمرهای H2A/H2B یا حذف اکتامرهای هیستونی از DNA افزایش میدهند.
سایر عوامل بازسازی کروماتین با سازماندهی نوکلئوزومها روی DNA باعث شکلگیری ساختار کروماتین به شکل بسیار فشرده میشود و در نتیجه از دسترسی به عوامل رونویسی جلوگیری کرده، باعث خاموشی ژن می شوند [9].
اصلاحات DNA شامل تغییرات کووالانسی بازهای DNA می شود: بیشترین تغییرات مورد مطالعه، متیلاسیون و هیدروکسی متیلاسیون بازهای سیتوزینی است. متیلاسیون DNA عمدتاً روی سیتوزین در نواحی ژنومی غنی از دینوکلئوتید CG رخ میدهد. این نواحی ژنومی جزایر CpG نامیده میشوند و در اکثر پروموترهای ژنوم انسان و موش یافت میشوند.
متیلاسیون سیتوزین سرکوب رونویسی را افزایش میدهد. در پستانداران، الگوی متیلاسیون DNA توسط سه آنزیم DNA متیل ترانسفراز [3](DNMTs) ایجاد و حفظ میشود: DNMT3A و DNMT3B برای متیلاسیون de novo”” DNA در طول تکوین ضروری هستند [10]، در حالی که DNMT1 برای حفظ الگوهای متیلاسیون در طول تقسیم سلولی مورد نیاز است.
علاوه بر این، هیدروکسی متیلاسیونِ DNA محصولی از هیدروکسیلاسیون 5- متیل سیتوزین(5-mC) است. سطح بالای 5hmC (5-هیدروکسی متیل سیتوزین) در نواحی پروموتر و افزایشدهنده[4]، با درجه بالایی از رونویسی مرتبط است [11].
اصلاحات هیستون، تغییرات کووالانسی پس از ترجمه هستند که شامل استیلاسیون، متیلاسیون، فسفوریلاسیون، یوبیکوئیتاسیون[5] و افزودن گروههایسومو[6] میشود. در این میان، بهترین موارد مطالعه شده، استیلاسیون و متیلاسیون هستند. استیلاسیون روی بقایای لیزین موجود در دمهای هیستون رخ میدهد و امکان دسترسی به فاکتور رونویسی را در نتیجه خنثیسازی بار مثبت دنبالههای هیستون فراهم میکند [7].
متیلاسیون هیستون یکی دیگر از مارکرهای مهم اپیژنتیکی است که اثرات آن بر رونویسی به موقعیت و درجه خاصی از متیلاسیون لیزین و آرژنین در دم هیستون بستگی دارد. درست مانند استیلاسیون هیستون، متیلاسیون یک فرآیند پویا ناشی از فعالیت دو دسته آنزیم است: هیستون متیل ترانسفرازها، که انتقال یک گروه متیل را از S-آدنوزیل-متیونین به لیزین یا آرژنین بقایای هیستونی را کاتالیز میکنند، و هیستون دمتیلازها، که دمتیلاسیون دم هیستون را کاتالیز می کند.
آخرین کلاس مکانیسمهای اپی ژنتیک شامل RNAهای غیرکدکننده ([7]ncRNAs) میشود که شامل انواع RNAهایی است که به پروتئین ترجمه نمیشوند. RNAهای غیرکدکننده بر اساس طولشان طبقه بندی می شوند: کوتاه و بلند. کلاس ncRNAهای کوتاه شامل مولکولهای RNA با طولی کمتر از200 نوکلئوتید هستند مانند RNAهای عملکننده [8] PIWI، RNAهای تداخلی کوچک ([9]siRNAها) و microRNAها (miRNAs).
در مقابل، ncRNAهای بلند (lncRNAs) شامل مولکولهای RNA بیشتر از 200 نوکلئوتید است. NcRNAها بیان پروتئینها را در سطوح رونویسی و ترجمه تنظیم میکنند. فقدان گونههای حفاظت شده lncRNA مطالعه آن را دشوارتر میکند، اگرچه بیان زمانی و مکانی آنها میتواند برای درک تنظیم ساختار کروماتین، بهکارگیری ماشینهای رونویسی و بیان ژن کلیدی باشد.
برعکس، microRNAها با اتصال به 3′-UTR[10] (ناحیه ترجمه نشده) mRNAهای هدف خود، بیان ژنها را مهار میکنند، که منجر به تخریب mRNA هدف و متعاقبا جلوگیری از ترجمه پروتئین می شود [12].
اپی ژنتیک در پیری و بیماری و سرطان
بیماری سرطان در اثر تجمع تغییرات ژنتیکی و اپیژنتیکی به وجود می آید و درباره چند نوع از انواع سرطان، مهمترین عامل ایجاد بیماری، سن است [13]. اختلالات ژنوم در نتیجه تغییرات در محیط سلولی، التهاب، کاهش عملکرد سیستم ایمنی و تجمع آسیبهای DNA، منجر به بدخیمی و سرطانزایی می شود [14].
در تلاش برای شفاف کردن نقش تنظیم اپیژنتیک در سرطان، چندین گروه تحقیقاتی در چند دهه گذشته توجه خود را بر مکانیسمهای اپیژنتیکی متعارفی که در طول سرطان مختل میشوند، معطوف کردهاند.
اختلال در متیلاسیون DNA یکی از شایعترین اختلالات اپیژنتیکی در سرطان است. فقدان متیلاسیون DNA در عناصر تنظیمی و تکراری خاص مانند توالی Alu و توالی هستهای پراکنده بلند1 (LINE1[11]) با افزایش بی ثباتی ژنومی و اختلال در ترتیب کروموزومی احتمال تشکیل تومور را بیشتر میکند [15, 16]. برعکس، در انواع خاصی از تومورها، هایپرمتیلاسیون جزایر CpG در نواحی پروموتر ژنهای سرکوبگر تومور، با ایجاد سرطان همراه است (شکل 2) [17].
علاوه بر این، فعالیت نابجای آنزیمهایی که تغییرات هیستون را کاتالیز میکنند از دیگر عوامل سرطانزا هستند [18]. به عنوان مثال، [12]EZH2 (تقویت کننده همولوگ zeste 2)، زیرواحد کاتالیتیکی PRC2، که واسطه رسوب سرکوبگر H3K27me3 است، در چندین نوع سرطان نقش دارد، بهطوری که بیان آن در سرطان پروستات، سرطان سینه، لنفوما و گلیوبلاستوما افزایش مییابد [19-21].
برعکس، هیستون لیزین دمتیلاز JMJD2C، که کاتالیزکننده دمتیلاسیون H3K9 است، با سرطان سینه و مری مرتبط بوده و از سرکوب ژنهای دخیل در این آسیبها جلوگیری میکند[22، 23]. علاوه بر این، فرآیند پویای استیلاسیون هیستون، که به طور کلی با فعالسازی رونویسی همراه است، در انواع مختلفی از سرطان نقش دارد. تعادل فعالیت هیستون استیلازها (HATs[13]) و هیستون داستیلازها (HDACs[14]) در حفظ هموستاز سلولی با تنظیم ساختار کروماتین و حالات رونویسی ضروری است [24].
در واقع، مشخص شده است که تنظیم نابجای چندین HAT مسئول تغییرات بیان ژن در زمینه سرطانزایی است. به عنوان مثال، Gcn5 HAT به دلیل اختلال در تنظیم سیگنال Wnt در سرطان سینه نقش دارد [25]. علاوه بر این، بیان تغییر یافته ژن MOZ و پارالوگ آن MORF، که دو هیستون استیل ترانسفراز را کد میکنند به عنوان فعال کنندههای رونویسی عمل کرده، در ایجاد لوسمی میلوئیدی نقش دارند [26].
در نهایت، P300 و CBP HATها به عنوان پروتئینهای کلیدی سرکوبگر تومور شناسایی شدهاند و اختلال در تنظیم آنها در بسیاری از انواع سرطان تشریح شده است [27]. برعکس، HDACs در چندین سرطان نیز نقش دارند، به طوری که افزایش بیان آنها تومورزایی را در بافتهای سینه، پروستات و کولورکتال از طریق هیپواستیلاسیون چندین لکوس ژنی، افزایش میدهد [24].
جالب توجه است که داستیلاسیون پروتئینهای غیرهیستونی مانند سرکوبکنندههای رونویسی p53 و YY1 و فعالکننده رونویسی STAT3، در سرطانزایی انواع زیادی از سلولها نقش دارد [28].
مطالعات در مورد نقش اپیژنتیک در پیری تا حد زیادی بر روی تاثیر متیلاسیون DNA در این فرآیند فیزیولوژیکی معطوف است. توزیع ژنومی 5-متیل سیتوزین در سراسر ژنوم و در لکوسهای خاص در طول پیری تغییر میکند. جالب توجه است، متیلاسیون DNA به عنوان یک نشانگر زیستی برای تعیین سن سلولها و بافتها ارزیابی شده و الگوهای متیلاسیون لکوسهای خاص میتواند بیان کننده سن بافتهای مختلف باشد.
مشخص شده است قرار گرفتن در معرض ROS، که آسیب DNA، التهاب و فعالیت و عملکرد DNMTها را افزایش میدهد، با رسوب 5mC و 5hmc و افزایش نرخ جهش مرتبط است [29]. علاوه بر این، مطالعات نشان دادهاند که آسیبهایی که به ژنهای DNMT در طول پیری رخ میدهد باعث کاهش قابلتوجه در سطوح متیلاسیون کلی در عناصر تکراری مانند LTRs[15] (تکرار بلند انتهایی)، [16]SINEs (عنصر هستهای کوتاه پراکنده) و LINE-1 (عنصر پراکنده بلند-1) میشود [30-34].
مطالعات همچنین نشان دادهاند که لکوسهای ویژه که حاوی افزایش دهندههای هیپومتیله هستند با ژنهایی که بیان آنها در طول پیری تنظیم میشود، مرتبط هستند و ثابت شد هیپرمتیلاسیون در جزایر غنی از CpG با شروع سرطانزایی همراه است [35].
تنظیم اشتباه ژنها در طول پیری نیز با تغییر متیلاسیون هیستون مرتبط است، بنابراین، تغییر در اصلاحات DNA و هیستون که در طول پیری رخ میدهد میتواند به تعیین اپیژنومی کمک کند که تمایل بیشتری به کسب تغییرات اپیژنتیکی مسئول شروع تومور دارد.
در نهایت، چندین RNA غیرکدکننده در تنظیم مکانیسمهای سلولی مرتبط با پیری، مانند تکثیر، تمایز، آپوپتوز و پیری، که به نوبه خود در افزایش سرطانزایی نقش دارند، تشریح شدهاند [36].
برخی از نمونههایی از RNAهای غیرکدکننده بلند که در این زمینه مورد مطالعه قرار گرفتهاند عبارتند از MALAT1[17] (رونوشت آدنوکارسینوم ریه مرتبط با متاستاز 1)، SALNR و HOTAIR[18] که در تنظیم فرآیندهای سلولی مانند افزایش تکثیر سلول توموری ، تهاجم، متاستاز، مقاومت دارویی و رگزایی، ضروری هستند، بنابراین نقش کلیدی را در پیشرفت سرطان در نتیجه افزایش سن ایفا میکند [37].
اپی ژنتیک در پیری و بیماریهای قلبی عروقی
بیماری قلبی عروقی ([19]CVD) که منجر به نارسایی قلبی و متعاقباً مرگ می شود، عامل اصلی مرگ و میر در سراسر جهان است [38]. چندین عامل خطر در ارتباط با ایجاد CVD وجود دارد، از جمله فشار خون بالا، دیابت و چاقی [39]. با اینحال، یکی از عوامل خطر اصلی CVD سن است که شیوع آن، مانند تصلب شرایین [20]، سکته [21] و انفارکتوس میوکارد [22] در افراد مسن افزایش مییابد [40].
در بیماران سالخورده تغییرات عملکردی مختلفی در قلب مشاهده میشود، مانند اختلال عملکرد دیاستولیک و سیستولیک، آریتمی و فیبریلاسیون دهلیزی [41].
مانند تمام پاتوفیزیولوژیهای پیری، شیوع بالای CVD در جمعیت سالخورده، با التهاب، استرس اکسیداتیو، تولید ROS، آپوپتوز، زوال و دژنراسیون میوکارد مرتبط است [42]. علاوه براین، پاسخ التهابی منجر به بازسازی قلب، باعث تغییرات قابلتوجه در ماتریکس خارج سلولی و وجود نشانگرهای پیش التهابی و التهابی (IL-6، TNFα، CRP) میشود [42]. بازسازی قلب متعاقبا منجر به ایجاد هیپرتروفی و فیبروز قلبی میشود، اثری که در قلب افراد مسن دیده شده و منجر به اختلال در عملکرد قلب میشود [43].
ایجاد فیبروز به عنوان نقطه شروع چندین پاتوفیزیولوژی در نظر گرفته شدهاست که با یک پاسخ التهابی اشتباه آغاز میشود و منجر به زوال ساختاری و عملکردی بسیاری از اندامها میشود [44].
میتوکندری که برای فعالیت متابولیک قلب و تولید ATP ضروری است، برای عملکرد صحیح قلب اهمیت زیادی دارد [45]. اختلال عملکرد قلب در سالمندان با اختلال عملکرد میتوکندری در نتیجه استرس اکسیداتیو و تولید ROS [41] همراه است، عواملی که نقش مضری بر ظرفیت تنفس میتوکندری ایفا میکنند [46].
مطالعات نشان دادند که ایجاد آترواسکلروز در جمعیت مسن با اکسیداسیون لیپید در نتیجه اختلال عملکرد میتوکندری مرتبط است [47]. استرس اکسیداتیو همچنین به اختلال در سیگنالدهی کلسیم کمک میکند، که برای حفظ شبکه سارکوپلاسمی و انقباض عضلانی مورد نیاز است [48].
اختلالات اپیژنتیکی با آسیبهای قلبی عروقی متعدد همراه است: برخی از مکانیسمهای اپیژنتیکی کلیدی شامل متیلاسیون و هیدروکسی متیلاسیون DNA، بازسازی کروماتین، تغییرات نابهنجار در تغییرات هیستون، و اختلال در تنظیم RNAهای غیرکدکننده میباشد [49، 50].
متیلاسیون DNA، که تحت تأثیر چندین فاکتور محیطی قرار میگیرد، یک عامل کلیدی در تنظیم ژنتیکی ژنهای لازم برای هموستاز قلبی است و فرآیندهای سلولی مختلف مورد نیاز برای عملکرد مناسب قلب را تنظیم میکند. تغییرات سراسری در متیلاسیون DNA که در طول پیری ایجاد میشود با شروع آسیبهای متعدد قلبی عروقی مرتبط است [51].
مانند شروع هیپرتروفی قلبی، که در آن بازسازی قلب منجر به تغییر بیان ژنی شبیه به مرحله جنینی می شود، همان تغییرات در الگوهای متیلاسیون DNA در پیری مشاهده شدهاست [50]. علاوه بر این، تغییرات در الگوهای 5-hmC در قلبهای هیپرتروفیک نیز شبیه مرحله نوزادی است: این تغییرات در متیلاسیون و هیدروکسی متیلاسیون با تنظیم ژنهای کلیدی قلبی مانند MYH7، MYOCD، SRF و KLF4 مرتبط است [50]، اگرچه چنین تغییراتی در طول پیری قلب هنوز مبهم است.
RNAهای غیرکدکننده در تنظیم هموستاز قلب و شروع بیماری قلبی عروقی بسیار مورد توجه بودهاند. در چند سال اخیر، بسیاری از مطالعات به اهمیت تعدادی از ncRNA را که در آسیبهای قلبی و آسیبهای قلبی مرتبط با سن تغییر میکنند، پرداختند. به عنوان مثال، microRNAهای miR-21، miR-22، miR-34a و خوشه miR17-92 که به طور قابل توجهی در پیری قلب تغییر میکنند، پروتئینهای مهمی را در تغییرحالت فیبروبلاست-میوفیبروبلاست [63]، پیری فیبروبلاستهای قلبی [64]، انقباض قلبی [64] 65] و سنتز کلاژن [66]، به ترتیب، تنظیم میکنند.
در نهایت، موضوعی که در چند سال گذشته اهمیت بالایی بدست آورده، این است که آیا متیلاسیون RNA میتواند تحت تغییرات اپیژنتیکی باشد. اگرچه چند تغییر شیمیایی روی RNA مشاهده شده، متیلاسیون N6-methyladenosine) RNA ، m6A) فراوانترین تغییر در RNAهای پیامرسان یوکاریوتی است. نقش این تغییرات شیمیایی روی RNA در بیماریزایی و پیری هنوز مشخص نشده است.
مطالعات اخیر نشان دادهاست که متیلاسیون RNA برای حفظ هموستاز قلبی ضروری است و از طریق مکانیسمی که توسط METTL3، پروتئینی که مسئول متیلاسیون RNA است، انجام میشود. این مطالعه نشان داد که بیان بیش از حد METTL3 در داخل بدن، m6A را افزایش داد و منجر به رشد هیپرتروفیک قلب شد، علاوه بر این، ناک اوت اختصاصی METTL3 در کاردیومیستها منجر به کاهش عملکرد قلب پس از واردکردن فشار اضافی و در طول پیری شد [68].
در مجموع، این مطالعات مکانیسمهای اپیژنتیکی متعددی را که باعث تنظیم هموستاز قلبی میشود، نشان دادهاند و روشن شدهاست که چگونه اختلال در این مسیرها میتواند منجر به شروع آسیبهای قلبی عروقی شود. بسیاری از مکانیسمهای اپیژنتیک دخیل در CVD نیز در پیری بافتهای متعدد نقش دارند. با وجود این، نقش اپیژنتیک در پیری قلب و عروق و در شروع بیماریهای قلبی عروقی در سالمندان هنوز مشخص نشده است.
منابع:
- Shioi T, Inuzuka Y (2012) Aging as a substrate of heart failure. J
Cardiol 60:423–428
- Kennedy BK, Berger SL, Brunet A et al (2014) Geroscience: linking
aging to chronic disease. Cell 159:709–713
- Flavahan WA, Gaskell E, Bernstein BE (2017) Epigenetic plasticity
and the hallmarks of cancer. Science 357:eaal2380
- Ou HL, Schumacher B (2018) DNA damage responses and p53
in the aging process. Blood 131:488–495
- Papait R, Serio S, Pagiatakis C et al (2017) Histone methyltransferase
G9a is required for cardiomyocyte homeostasis and
hypertrophy. Circulation 136:1233–1246
- Papait R, Cattaneo P, Kunderfranco P et al (2013) Genome-wide
analysis of histone marks identifying an epigenetic signature of
promoters and enhancers underlying cardiac hypertrophy. Proc
Natl Acad Sci U S A 110:20164–20169
- Papait R, Corrado N, Rusconi F et al (2015) It’s time for An epigenomics
roadmap of heart failure. Curr Genomics 16:237–244
- Papait R, Kunderfranco P, Stirparo GG et al (2013) Long noncoding
RNA: a new player of heart failure? J Cardiovasc Transl
Res 6:876–883
- Sun X, Hota SK, Zhou YQ et al (2018) Cardiac-enriched BAF
chromatin-remodeling complex subunit Baf60c regulates gene
expression programs essential for heart development and function.
Biol Open 7:bio029512
- Okano M, Bell DW, Haber DA et al (1999) DNA methyltransferases
Dnmt3a and Dnmt3b are essential for de novo methylation
and mammalian development. Cell 99:247–257
- Greco CM, Kunderfranco P, Rubino M et al (2016) DNA
hydroxymethylation controls cardiomyocyte gene expression
in development and hypertrophy. Nat Commun 7:12418
- Salamon I, Jotti GS, Condorelli G (2018) The long noncoding
RNA landscape in cardiovascular disease: a brief update. Curr
Opin Cardiol 33:282–289
- Cao Q, Guo Z, Yan Y et al (2019) Exosomal long noncoding
RNAs in aging and age-related diseases. IUBMB Life
71:1846–1856
- Naylor RM, Baker DJ, van Deursen JM (2013) Senescent cells:
a novel therapeutic target for aging and age-related diseases.
Clin Pharmacol Ther 93:105–116
- Sartor MA, Dolinoy DC, Jones TR et al (2011) Genome-wide
methylation and expression differences in HPV(+) and HPV(–)
squamous cell carcinoma cell lines are consistent with divergent
mechanisms of carcinogenesis. Epigenetics 6:777–787
- Zheng Y, Joyce BT, Liu L et al (2017) Prediction of genomewide
DNA methylation in repetitive elements. Nucleic acids Res
45:8697–8711
- Di Croce L, Raker VA, Corsaro M et al (2002) Methyltransferase
recruitment and DNA hypermethylation of target promoters by
an oncogenic transcription factor. Science 295:1079–1082
- Wang GG, Allis CD, Chi P (2007) Chromatin remodeling and
cancer, Part I: covalent histone modifications. Trends Mol Med
13:363–372
- Varambally S, Dhanasekaran SM, Zhou M et al (2002) The
polycomb group protein EZH2 is involved in progression of
prostate cancer. Nature 419:624–629
- Kleer CG, Cao Q, Varambally S et al (2003) EZH2 is a marker
of aggressive breast cancer and promotes neoplastic transformation
of breast epithelial cells. Proc Natl Acad Sci U S A
100:11606–11611
- Suva ML, Riggi N, Janiszewska M et al (2009) EZH2 is essential
for glioblastoma cancer stem cell maintenance. Cancer Res
69:9211–9218
- Liu G, Bollig-Fischer A, Kreike B et al (2009) Genomic amplification
and oncogenic properties of the GASC1 histone demethylase
gene in breast cancer. Oncogene 28:4491–4500
- Yang ZQ, Imoto I, Fukuda Y et al (2000) Identification of
a novel gene, GASC1, within an amplicon at 9p23-24 frequently
detected in esophageal cancer cell lines. Cancer Res
60:4735–4739
- Virani S, Colacino JA, Kim JH et al (2012) Cancer epigenetics:
a brief review. ILAR J 53:359–369
- Chen J, Luo Q, Yuan Y et al (2010) Pygo2 associates with
MLL2 histone methyltransferase and GCN5 histone acetyltransferase
complexes to augment Wnt target gene expression
and breast cancer stem-like cell expansion. Mol Cell Biol
30:5621–5635
- Yang XJ, Ullah M (2007) MOZ and MORF, two large MYSTic
HATs in normal and cancer stem cells. Oncogene 26:5408–5419
- Tillinghast GW, Partee J, Albert P et al (2003) Analysis of
genetic stability at the EP300 and CREBBP loci in a panel of
cancer cell lines. Genes Chromosomes Cancer 37:121–131
- Glozak MA, Sengupta N, Zhang X et al (2005) Acetylation and
deacetylation of non-histone proteins. Gene 363:15–23
- Morris BJ, Willcox BJ, Donlon TA (2019) Genetic and epigenetic
regulation of human aging and longevity. Biochim Biophys
Acta Mol Basis Dis 1865:1718–1744
- Nakano K, Whitaker JW, Boyle DL et al (2013) DNA methylome
signature in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis
72:110–117
- Bollati V, Schwartz J, Wright R et al (2009) Decline in genomic
DNA methylation through aging in a cohort of elderly subjects.
Mech Ageing Dev 130:234–239
- Ben-Avraham D, Muzumdar RH, Atzmon G (2012) Epigenetic
genome-wide association methylation in aging and longevity.
Epigenomics 4:503–509
- Day K, Waite LL, Thalacker-Mercer A et al (2013) Differential
DNA methylation with age displays both common and dynamic
features across human tissues that are influenced by CpG landscape.
Genome Biol 14:R102
- Jones MJ, Goodman SJ, Kobor MS (2015) DNA methylation
and healthy human aging. Aging Cell 14:924–932
- Cole JJ, Robertson NA, Rather MI et al (2017) Diverse interventions
that extend mouse lifespan suppress shared age-associated
epigenetic changes at critical gene regulatory regions. Genome
Biol 18:58
- Gomez-Verjan JC, Vazquez-Martinez ER, Rivero-Segura NA
et al (2018) The RNA world of human ageing. Hum Genet
137:865–879
- Sun Z, Yang S, Zhou Q et al (2018) Emerging role of exosomederived
long non-coding RNAs in tumor microenvironment.
Mol Cancer 17:82
- Gensous N, Bacalini MG, Pirazzini C et al (2017) The epigenetic
landscape of age-related diseases: the geroscience perspective.
Biogerontology 18:549–559
- Rodgers JL, Jones J, Bolleddu SI et al (2019) Cardiovascular risks
associated with gender and aging. J Cardiovasc Dev Dis 6:19
- Yazdanyar A, Newman AB (2009) The burden of cardiovascular
disease in the elderly: morbidity, mortality, and costs. Clin Geriatr
Med 25:563–577
- Steenman M, Lande G (2017) Cardiac aging and heart disease in
humans. Biophys Rev 9:131–137
- Curtis AB, Karki R, Hattoum A et al (2018) Arrhythmias in
patients ≥ 80 years of age: pathophysiology, management, and
outcomes. J Am Coll Cardiol 71:2041–2057
- Martos R, Baugh J, Ledwidge M et al (2007) Diastolic heart failure:
evidence of increased myocardial collagen turnover linked to
diastolic dysfunction. Circulation 115:888–895
- Yang Z, Jiang S, Shang J et al (2019) LncRNA: shedding light on
mechanisms and opportunities in fibrosis and aging. Ageing Res
Rev 52:17–31
- Martin-Fernandez B, Gredilla R (2016) Mitochondria and oxidative
stress in heart aging. Age (Dordr) 38:225–238
- Nakou ES, Parthenakis FI, Kallergis EM et al (2016) Healthy
aging and myocardium: a complicated process with various effects
in cardiac structure and physiology. Int J Cardiol 209:167–175
- Carew TE (1989) Role of biologically modified low-density lipoprotein
in atherosclerosis. Am J Cardiol 64:18G–22G
- Xie W, Santulli G, Reiken SR et al (2015) Mitochondrial oxidative
stress promotes atrial fibrillation. Sci Rep 5:11427
- Gentilini D, Garagnani P, Pisoni S et al (2015) Stochastic epigenetic
mutations (DNA methylation) increase exponentially in
human aging and correlate with X chromosome inactivation skewing
in females. Aging (Albany NY) 7:568–578
- Zhang W, Song M, Qu J et al (2018) Epigenetic modifications in
cardiovascular aging and diseases. Circ Res 123:773–786
- Lind L, Ingelsson E, Sundstrom J et al (2018) Methylation-based
estimated biological age and cardiovascular disease. Eur J Clin
Invest 48:e12872
- Irvin MR, Zhi D, Joehanes R et al (2014) Epigenome-wide association
study of fasting blood lipids in the genetics of lipid-lowering
drugs and diet network study. Circulation 130:565–572
- Guay SP, Brisson D, Munger J et al (2012) ABCA1 gene promoter
DNA methylation is associated with HDL particle profile and coronary
artery disease in familial hypercholesterolemia. Epigenetics
7:464–472
- Han P, Hang CT, Yang J et al (2011) Chromatin remodeling in cardiovascular
development and physiology. Circ Res 108:378–396
- Pagiatakis C, Sun D, Tobin SW et al (2017) TGFbeta-TAZ/SRF
signalling regulates vascular smooth muscle cell differentiation.
FEBS J 284:1644–1656
- Post WS, Goldschmidt-Clermont PJ, Wilhide CC et al (1999)
Methylation of the estrogen receptor gene is associated with aging
and atherosclerosis in the cardiovascular system. Cardiovasc Res
43:985–991
- Connelly JJ, Cherepanova OA, Doss JF et al (2013) Epigenetic
regulation of COL15A1 in smooth muscle cell replicative aging
and atherosclerosis. Hum Mol Genet 22:5107–5120
- Liang H, Zhang C, Ban T et al (2012) A novel reciprocal loop
between microRNA-21 and TGFbetaRIII is involved in cardiac
fibrosis. Int J Biochem Cell Biol 44:2152–2160
- Thienpont B, Aronsen JM, Robinson EL et al (2017) The H3K9
dimethyltransferases EHMT1/2 protect against pathological cardiac
hypertrophy. J Clin Invest 127:335–348
- Haberland M, Montgomery RL, Olson EN (2009) The many roles
of histone deacetylases in development and physiology: implications
for disease and therapy. Nat Rev Genet 10:32–42
- Montgomery RL, Davis CA, Potthoff MJ et al (2007) Histone
deacetylases 1 and 2 redundantly regulate cardiac morphogenesis,
growth, and contractility. Genes Dev 21:1790–1802
- Vieira JM, Howard S, Villa Del Campo C et al (2017) BRG1-SWI/
SNF-dependent regulation of the Wt1 transcriptional landscape
mediates epicardial activity during heart development and disease.
Nat Commun 8:16034
- Zhou XL, Xu H, Liu ZB et al (2018) miR-21 promotes cardiac
fibroblast-to-myofibroblast transformation and myocardial fibrosis
by targeting Jagged1. J Cell Mol Med 22:3816–3824
- Jazbutyte V, Fiedler J, Kneitz S et al (2013) MicroRNA-22
increases senescence and activates cardiac fibroblasts in the aging
heart. Age (Dordr) 35:747–762
- Boon RA, Iekushi K, Lechner S et al (2013) MicroRNA-34a regulates
cardiac ageing and function. Nature 495:107–110
- van Almen GC, Verhesen W, van Leeuwen RE et al (2011) Micro-
RNA-18 and microRNA-19 regulate CTGF and TSP-1 expression
in age-related heart failure. Aging Cell 10:769–779
- Pagiatakis C, Condorelli G (2019) The RNA methylome blackboard.
Circulation 139:546–548
- Dorn LE, Lasman L, Chen J et al (2019) The N(6)-methyladenosine
mRNA methylase METTL3 controls cardiac homeostasis
and hypertrophy. Circulation 139:533–545
[1] heart failure
[2][2] ATP-dependent chromatin- remodeling complexes
[3] DNA methyltransferase
[4] enhancer
[5] ubiquitylation
[6] sumoylation
[7] noncoding RNAs
[8] PIWI-interacting RNAs
[9] small interfering RNAs
[10] untranslated region
[11] long interspersed element-1
[12] enhancer of zeste homologue 2
[13] histone acetylases
[14] histone deacetylases
[15] long terminal repeat
[16] short interspersed nuclear element
[17] metastasis- related lung adenocarcinoma transcript 1
[18] HOX transcript antisense RNA
[19] Cardiovascular disease
[20]atherosclerosis
[21] stroke
[22] myocardial infarction