جستجو
این کادر جستجو را ببندید.

شبکه موج تا ماده

جستجو
این کادر جستجو را ببندید.
اپی ژنتیک در پیری و بیماری

اپی ژنتیک در پیری و بیماری

درمان یائسگی با PEMF

مروری کوتاه بر مفهوم اپی ژنتیک در پیری و بیماری

افزایش سن یک عامل مهم خطر برای ابتلا به بیماری­های متعدد مانند سرطان، بیماری­های قلبی عروقی و اختلالات عصبی است که به علت ترکیبی از عوامل ژنتیکی و محیطی (مانند رژیم غذایی، سیگار، چاقی و استرس) ایجاد می­شود که در سطح مولکولی، به تغییراتی در زمینه بیان ژن­ها و کاهش عملکرد فیزیولوژیکی می انجامد.

اپی­ ژنتیک، شامل مکانیسم‌هایی است که بیان ژن را بدون تغییر در توالی DNA تنظیم می‌کند، مکانیسم­هایی مانند اصلاح ساختار کروماتین یا تنظیم اتصال ماشین‌های رونویسی به DNA. مطالعات متعددی نشان داده است که اختلال در مکانیسم‌های اپی­ژنتیک باعث افزایش تغییر بیان ژن­های بیماری­های مرتبط با پیری می‌شود.

تغییر این مکانیسم­های اپی­ ژنتیک همچنین با تغییر بیان ژن در طول فرآیندهای پیری بافت­های مختلف، مرتبط است. در این مقاله، نقش بالقوه اپی­ژنتیک در شروع دو بیماری مرتبط با سن، یعنی سرطان و بیماری­های قلبی عروقی تشریح خواهد شد.

افزایش سن با کاهش تدریجی فرآیندهای فیزیولوژیکی متعدد مرتبط است که با افزایش میزان خطر ابتلا به بیماری­های سخت مانند سرطان، بیماری­های قلبی عروقی، زوال عقل و دیابت نوع II در سالمندان همراه است. جالب توجه است که بروز بسیاری از سرطان­ها پس از 50 سالگی افزایش یافته و نارسایی قلبی [1] (HF) از سن 60 سالگی زیاد شده و اکثر بیماران بالای 70 سال هستند.

این امر به همراه این واقعیت که میانگین طول عمر افزایش یافته، باعث شده است که سالمندی در هر دو سطح اقتصادی و اجتماعی اهمیت قابل توجهی پیدا کند [1]. با وجود این، مکانیسم‌های شروع این بیماری‌های مرتبط با افزایش سن و پیری، تا حد زیادی ناشناخته باقی مانده‌اند.

روند پیری به علت ترکیبی از رویدادهای تصادفی شامل عوامل ژنتیکی و محیطی (مانند رژیم غذایی، سیگار، چاقی و استرس) آغاز می شود که در سطح مولکولی، باعث تغییراتی در زمینه بیان ژن و کاهش عملکرد فیزیولوژیکی می­شود. به عنوان مثال، پیری مغز با تغییراتی در بیان ژن‌های کدکننده پروتئین‌های دخیل در پاسخ‌های التهابی و استرس و متابولیسم نوروپپتید، همراه است در حالی که قلب سالمندان پروفایل رونویسی تغییر یافته‌ای دارد که در اختلال در عملکرد قلب دخیل است [2].

علاوه بر این، بیماری­های مرتبط با پیری پیامد اختلال در بیان ژن هستند. به عنوان مثال، سرطان در اثر تغییر بیان ژن ایجاد می­شود که منجر به کسب ویژگی­های نئوپلاستیک سلولی می­شود (به عنوان مثال، افزایش کنترل نشده تکثیر سلولی، منجر به از دست­دادنِ تمایز و توانایی متاستاز به بافت­های دورتر می­شود). این تغییرات می‌تواند توسط جهش‌های ژنتیکی یا رویدادهای تصادفی که باعث تغییر در مکانیسم­های بیان ژن می‌شود، ایجاد شوند.

به طور کلی، قرار گرفتن DNA، RNA و پروتئین­ها در معرض تغییرات شیمیایی در طول عمر، ساختار و عملکرد آنها را مختل می­کند. نتیجه آسیب به اسید نوکلئیک و پروتئین در طول پیری با کاهش عملکرد سلول­ها و اندام­ها مرتبط است که حتما منجر به بیماری می­شود [4]. در حالی که نارسایی قلبی با دو فرآیند پاتولوژیک هیپرتروفی قلبی و فیبروز قلبی همراه است،

منبع اصلی ناشی از تغییرات بیان ژن است. هیپرتروفی قلبی با افزایش بیان ژن‌های قلبی جنین (مانند Nppa، Nppb، Myh7 و آلفا-اکتین اسکلتی) و سرکوب ژن‌های بالغ (مانند Myh6) همراه است، در حالی که فیبروز قلبی نتیجه افزایش بیان ژن‌هایی است که پروتئین‌های ماتریکس خارج سلولی را کد می‌کنند (مانند کلاژن)، فرآیندهایی که مکانیسم‌های زیربنایی و اختصاصی آنها هنوز ناشناخته باقی مانده است [5].

محققان متعددی در دهه گذشته مکانیسم‌های اپی­ ژنتیکی را در تنظیم بیان ژن بررسی کردند و دریافتند که تنظیم نادرست این مکانیسم­ها باعث افزایش بیماری­های مرتبط با سن مانند سرطان و نارسایی قلبی می­شود و افزایش تغییرات بیان ژن مسئول فرآیند پیری در بافت­های مختلف است. بنابراین، تغییر مکانیسم‌های اپی­ژنتیکی که در طول پیری رخ می‌دهد، سلول‌ها را مستعد تغییرات رونویسی مسئول بیماری‌های مرتبط با پیری می‌کند.

اختلال در بیان ژن، و ماهیت چند عاملی تغییرات اپی­ژنتیکی در طول فرآیند پیری و شروع بیماری، مکانیسم‌های عمل آنها را مبهم می‌سازد: بنابراین، روشن کردن این مکانیسم‌ها برای درک منشاء بیماری‌های مرتبط با افزایش سن بسیار مهم است. در این بررسی مختصر، نقش احتمالی اپی­ ژنتیک در تنظیم شروع دو بیماری مرتبط با پیری، سرطان و بیماری قلبی عروقی مورد بحث قرار خواهد گرفت.

درمان یائسگی با PEMF

اپی­ ژنتیک چیست و چرا اهمیت دارد؟

اپی­ ژنتیک به تمام مکانیسم ­های تنظیم بیان ژن، مستقل از توالی DNA اشاره دارد، که می­تواند در چهار گروه اصلی قرار بگیرد:

کمپلکس­های بازسازی کروماتین وابسته به ATP [2]، تغییرات DNA و هیستون، و RNA­های غیرکدکننده. این فرآیندها بیان ژن را با تعدیل ساختار کروماتین یا با کنترل اتصال ماشین‌های رونویسی به DNA تنظیم می‌کنند.

یکی از ویژگی‌های مهم این مکانیسم‌ها این است که می‌توانند توسط عوامل بی‌شماری از جمله محرک‌های فیزیولوژیکی و پاتولوژیک، و همچنین توسط عوامل محیطی مانند رژیم غذایی، استرس، فعالیت بدنی، عادات کاری، مصرف سیگار و الکل تنظیم شوند. [6-8].

کمپلکس‌های بازسازی کنندهِ­کروماتین وابسته به ATP، مجموعه­هایی شامل چندین پروتئین هستند که بیان ژن را با اصلاح سازماندهیِ نوکلئوزومی DNA با استفاده از انرژی حاصل از هیدرولیز ATP، تنظیم می‌کنند.

اعضایی از این چند خانواده­ به عنوان فعال کنندهِ رونویسی عمل می­کنند، که باعث افزایش تشکیل ساختار باز و در دسترس کروماتین می­شوند و امکان اتصال پروتئین­های درگیر در رونویسی را فراهم می­کنند. به عنوان مثال، مجموعه­های SWI/SNF تشکیل این ساختار را از طریق مکانیسمی شامل لغزش نوکلئوزومی، بیرون راندن دایمرهای H2A/H2B یا حذف اکتامرهای هیستونی از DNA افزایش می­دهند.

سایر عوامل بازسازی کروماتین با سازماندهی نوکلئوزوم­ها روی DNA باعث شکل­گیری ساختار کروماتین به شکل بسیار فشرده می­شود و در نتیجه از دسترسی به عوامل رونویسی جلوگیری کرده، باعث خاموشی ژن می شوند [9].

اصلاحات DNA شامل تغییرات کووالانسی بازهای DNA می شود: بیشترین تغییرات مورد مطالعه، متیلاسیون و هیدروکسی متیلاسیون بازهای سیتوزینی است. متیلاسیون DNA عمدتاً روی سیتوزین در نواحی ژنومی غنی از دی­نوکلئوتید CG رخ می­دهد. این نواحی ژنومی جزایر CpG نامیده می­شوند و در اکثر پروموترهای ژنوم انسان و موش یافت می­شوند.

متیلاسیون سیتوزین سرکوب رونویسی را افزایش می­دهد. در پستانداران، الگوی متیلاسیون DNA توسط سه آنزیم DNA متیل ترانسفراز [3](DNMTs) ایجاد و حفظ می­شود: DNMT3A و DNMT3B برای متیلاسیون de novo”” DNA در طول تکوین ضروری هستند [10]، در حالی که DNMT1 برای حفظ الگوهای متیلاسیون در طول تقسیم سلولی مورد نیاز است.

علاوه بر این، هیدروکسی متیلاسیونِ DNA محصولی از هیدروکسیلاسیون 5- متیل سیتوزین(5-mC) است. سطح بالای 5hmC  (5-هیدروکسی متیل سیتوزین) در نواحی پروموتر و افزایش­دهنده[4]، با درجه بالایی از رونویسی مرتبط است [11].

اصلاحات هیستون، تغییرات کووالانسی پس از ترجمه هستند که شامل استیلاسیون، متیلاسیون، فسفوریلاسیون، یوبی­کوئیتاسیون[5] و افزودن گروه­های­سومو[6] می­شود. در این میان، بهترین موارد مطالعه شده، استیلاسیون و متیلاسیون هستند. استیلاسیون روی بقایای لیزین موجود در دم‌­های هیستون رخ می‌دهد و امکان دسترسی به فاکتور رونویسی را در نتیجه خنثی‌سازی بار مثبت دنباله‌های هیستون فراهم می‌کند [7].

متیلاسیون هیستون یکی دیگر از مارکرهای مهم اپی­ژنتیکی است که اثرات آن بر رونویسی به موقعیت و درجه خاصی از متیلاسیون لیزین و آرژنین در دم هیستون بستگی دارد. درست مانند استیلاسیون هیستون، متیلاسیون یک فرآیند پویا ناشی از فعالیت دو دسته آنزیم است: هیستون متیل ترانسفرازها، که انتقال یک گروه متیل را از S-آدنوزیل-متیونین به لیزین یا آرژنین بقایای هیستونی را کاتالیز می­کنند، و هیستون دمتیلازها، که دمتیلاسیون دم هیستون را کاتالیز می کند.

آخرین کلاس مکانیسم­های اپی­ ژنتیک شامل RNAهای غیر­کد­کننده ([7]ncRNAs) می­شود که شامل انواع RNAهایی است که به پروتئین ترجمه نمی­شوند. RNAهای غیر­کد­کننده بر اساس طولشان طبقه بندی می شوند: کوتاه و بلند. کلاس ncRNA­های کوتاه شامل مولکول­های RNA با طولی کمتر از200 نوکلئوتید هستند مانند RNAهای عمل­کننده [8] PIWI، RNAهای تداخلی کوچک ([9]siRNAها) و microRNAها (miRNAs).

در مقابل، ncRNAهای بلند (lncRNAs) شامل مولکول­های RNA بیشتر از 200 نوکلئوتید است. NcRNAها بیان پروتئین­ها را در سطوح رونویسی و ترجمه تنظیم می­کنند. فقدان گونه‌­های حفاظت شده lncRNA مطالعه آن را دشوارتر می­کند، اگرچه بیان زمانی و مکانی آنها می­تواند برای درک تنظیم ساختار کروماتین، به‌­کارگیری ماشین­های رونویسی و بیان ژن کلیدی باشد.

برعکس، microRNAها با اتصال به 3′-UTR[10] (ناحیه ترجمه نشده) mRNA­های هدف خود، بیان ژن­ها را مهار می­کنند، که منجر به تخریب mRNA هدف و متعاقبا جلوگیری از ترجمه پروتئین می شود [12].

درمان یائسگی با PEMF

اپی ژنتیک در پیری و بیماری و سرطان

بیماری سرطان در اثر تجمع تغییرات ژنتیکی و اپی­ژنتیکی به وجود می آید و درباره چند نوع از انواع سرطان، مهم­ترین عامل ایجاد بیماری، سن است [13]. اختلالات ژنوم در نتیجه تغییرات در محیط سلولی، التهاب، کاهش عملکرد سیستم ایمنی و تجمع آسیب­های DNA، منجر به بدخیمی و سرطان­زایی می شود [14].

در تلاش برای شفاف کردن نقش تنظیم اپی­ژنتیک در سرطان، چندین گروه تحقیقاتی در چند دهه گذشته توجه خود را بر مکانیسم‌های اپی­ژنتیکی متعارفی که در طول سرطان مختل می‌شوند، معطوف کرده‌اند.

اختلال در متیلاسیون DNA یکی از شایع­ترین اختلالات اپی­ژنتیکی در سرطان است. فقدان متیلاسیون DNA در عناصر تنظیمی و تکراری خاص مانند توالی Alu  و توالی هسته­ای پراکنده بلند1 (LINE1[11]) با افزایش بی ثباتی ژنومی و اختلال در ترتیب کروموزومی احتمال تشکیل تومور را بیشتر می­کند [15, 16]. برعکس، در انواع خاصی از تومورها، هایپرمتیلاسیون جزایر CpG در نواحی پروموتر ژن­های سرکوبگر تومور، با ایجاد سرطان همراه است (شکل 2) [17].

علاوه بر این، فعالیت نابجای آنزیم­هایی که تغییرات هیستون را کاتالیز می­کنند از دیگر عوامل سرطان­زا هستند [18]. به عنوان مثال، [12]EZH2 (تقویت کننده همولوگ zeste 2)، زیرواحد کاتالیتیکی PRC2، که واسطه رسوب سرکوبگر H3K27me3 است، در چندین نوع سرطان نقش دارد، به­‌طوری که بیان آن در سرطان پروستات، سرطان سینه، لنفوما و گلیوبلاستوما افزایش می­یابد [19-21].

برعکس، هیستون لیزین دمتیلاز JMJD2C، که کاتالیزکننده دمتیلاسیون H3K9 است، با سرطان سینه و مری مرتبط بوده و از سرکوب ژن­های دخیل در این آسیب­ها جلوگیری می­کند[22، 23]. علاوه بر این، فرآیند پویای استیلاسیون هیستون، که به طور کلی با فعال­سازی رونویسی همراه است، در انواع مختلفی از سرطان نقش دارد. تعادل فعالیت هیستون استیلازها (HATs[13]) و هیستون داستیلازها (HDACs[14]) در حفظ هموستاز سلولی با تنظیم ساختار کروماتین و حالات رونویسی ضروری است [24].

در واقع، مشخص شده است که تنظیم نابجای چندین HAT مسئول تغییرات بیان ژن در زمینه سرطان­زایی است. به عنوان مثال، Gcn5 HAT به دلیل اختلال در تنظیم سیگنال Wnt در سرطان سینه نقش دارد [25]. علاوه بر این، بیان تغییر یافته ژن MOZ و پارالوگ آن MORF، که دو هیستون استیل ترانسفراز را کد می­کنند به عنوان فعال کننده­های رونویسی عمل کرده، در ایجاد لوسمی میلوئیدی نقش دارند [26].

در نهایت، P300 و CBP HATها به عنوان پروتئین­های کلیدی سرکوبگر تومور شناسایی شده­اند و اختلال در تنظیم آنها در بسیاری از انواع سرطان تشریح شده است [27]. برعکس، HDACs در چندین سرطان نیز نقش دارند، به طوری که افزایش بیان آنها تومورزایی را در بافت‌های سینه، پروستات و کولورکتال از طریق هیپواستیلاسیون چندین لکوس ژنی، افزایش می­دهد [24].

جالب توجه است که داستیلاسیون پروتئین­های غیرهیستونی مانند سرکوب­کننده­های رونویسی p53 و YY1 و فعال­کننده رونویسی STAT3، در سرطان­زایی انواع زیادی از سلول­ها نقش دارد [28].

مطالعات در مورد نقش اپی­ژنتیک در پیری تا حد زیادی بر روی تاثیر متیلاسیون DNA در این فرآیند فیزیولوژیکی معطوف است. توزیع ژنومی 5-متیل سیتوزین در سراسر ژنوم و در لکوس­های خاص در طول پیری تغییر می­کند. جالب توجه است، متیلاسیون DNA به عنوان یک نشانگر زیستی برای تعیین سن سلول­ها و بافت­ها ارزیابی شده­ و الگوهای متیلاسیون لکوس­های خاص می­تواند بیان کننده سن بافت­های مختلف باشد.

مشخص شده است قرار گرفتن در معرض ROS، که آسیب DNA، التهاب و فعالیت و عملکرد DNMTها را افزایش می­دهد، با رسوب 5mC و 5hmc و افزایش نرخ جهش مرتبط است [29]. علاوه بر این، مطالعات نشان داده‌اند که آسیب‌هایی که به ژن‌های DNMT در طول پیری رخ می‌دهد باعث کاهش قابل‌توجه در سطوح متیلاسیون کلی در عناصر تکراری مانند LTRs[15] (تکرار بلند انتهایی)، [16]SINEs (عنصر هسته‌ای کوتاه پراکنده) و LINE-1 (عنصر پراکنده بلند-1) می‌شود [30-34].

مطالعات همچنین نشان داده‌اند که لکوس­های ویژه که حاوی افزایش دهنده­های هیپومتیله هستند با ژن‌هایی که بیان آن‌ها در طول پیری تنظیم می‌شود، مرتبط هستند و ثابت شد هیپرمتیلاسیون در جزایر غنی از CpG ‌ با شروع سرطان‌زایی همراه است [35].

تنظیم اشتباه ژن­ها در طول پیری نیز با تغییر متیلاسیون هیستون مرتبط است، بنابراین، تغییر در اصلاحات DNA و هیستون که در طول پیری رخ می­دهد می­تواند به تعیین اپی­ژنومی کمک کند که تمایل بیشتری به کسب تغییرات اپی­ژنتیکی مسئول شروع تومور دارد.

در نهایت، چندین RNA غیرکدکننده در تنظیم مکانیسم‌های سلولی مرتبط با پیری، مانند تکثیر، تمایز، آپوپتوز و پیری، که به نوبه خود در افزایش سرطان‌زایی نقش دارند، تشریح شده‌اند [36].

برخی از نمونه‌هایی از RNA‌های غیرکدکننده بلند که در این زمینه مورد مطالعه قرار گرفته‌اند عبارتند از MALAT1[17] (رونوشت آدنوکارسینوم ریه مرتبط با متاستاز 1)، SALNR و HOTAIR[18] که در تنظیم فرآیندهای سلولی مانند افزایش تکثیر سلول توموری ، تهاجم، متاستاز، مقاومت دارویی و رگ­زایی، ضروری هستند، بنابراین نقش کلیدی را در پیشرفت سرطان در نتیجه افزایش سن ایفا می­کند [37].

درمان یائسگی با PEMF

اپی ژنتیک در پیری و بیماری­های قلبی عروقی

بیماری قلبی عروقی ([19]CVD) که منجر به نارسایی قلبی و متعاقباً مرگ می شود، عامل اصلی مرگ و میر در سراسر جهان است [38]. چندین عامل خطر در ارتباط با ایجاد CVD وجود دارد، از جمله فشار خون بالا، دیابت و چاقی [39]. با این­حال، یکی از عوامل خطر اصلی CVD سن است که شیوع آن، مانند تصلب شرایین [20]، سکته [21] و انفارکتوس میوکارد [22] در افراد مسن افزایش می­یابد [40].

در بیماران سالخورده تغییرات عملکردی مختلفی در قلب مشاهده می­شود، مانند اختلال عملکرد دیاستولیک و سیستولیک، آریتمی و فیبریلاسیون دهلیزی [41].

مانند تمام پاتوفیزیولوژی­های پیری، شیوع بالای CVD در جمعیت سالخورده، با التهاب، استرس اکسیداتیو، تولید ROS، آپوپتوز، زوال و دژنراسیون میوکارد مرتبط است [42].  علاوه براین، پاسخ التهابی منجر به بازسازی قلب، باعث تغییرات قابل­توجه در ماتریکس خارج سلولی و وجود نشانگرهای پیش التهابی و التهابی (IL-6، TNFα، CRP) می­شود [42]. بازسازی قلب متعاقبا منجر به ایجاد هیپرتروفی و فیبروز قلبی می­شود، اثری که در قلب­ افراد مسن دیده شده و منجر به اختلال در عملکرد قلب می­شود [43].

ایجاد فیبروز به عنوان نقطه شروع چندین پاتوفیزیولوژی در نظر گرفته شده­است که با یک پاسخ التهابی اشتباه آغاز می­شود و منجر به زوال ساختاری و عملکردی بسیاری از اندام­ها می­شود [44].

میتوکندری که برای فعالیت متابولیک قلب و تولید ATP ضروری است، برای عملکرد صحیح قلب اهمیت زیادی دارد [45]. اختلال عملکرد قلب در سالمندان با اختلال عملکرد میتوکندری در نتیجه استرس اکسیداتیو و تولید ROS  [41] همراه است، عواملی که نقش مضری بر ظرفیت تنفس میتوکندری ایفا می‌کنند [46].

مطالعات نشان دادند که ایجاد آترواسکلروز در جمعیت مسن با اکسیداسیون لیپید در نتیجه اختلال عملکرد میتوکندری مرتبط است [47]. استرس اکسیداتیو همچنین به اختلال در سیگنال­دهی کلسیم کمک می­کند، که برای حفظ شبکه سارکوپلاسمی و انقباض عضلانی مورد نیاز است [48].

اختلالات اپی­ژنتیکی با آسیب­های قلبی عروقی متعدد همراه است: برخی از مکانیسم­های اپی­ژنتیکی کلیدی شامل متیلاسیون و هیدروکسی متیلاسیون DNA، بازسازی کروماتین، تغییرات نابهنجار در تغییرات هیستون، و اختلال در تنظیم RNAهای غیرکدکننده می­باشد [49، 50].

متیلاسیون DNA، که تحت تأثیر چندین فاکتور محیطی قرار می­گیرد، یک عامل کلیدی در تنظیم ژنتیکی ژن­های لازم برای هموستاز قلبی است و فرآیندهای سلولی مختلف مورد نیاز برای عملکرد مناسب قلب را تنظیم می­کند. تغییرات سراسری در متیلاسیون DNA که در طول پیری ایجاد می­شود با شروع آسیب­های متعدد قلبی عروقی مرتبط است [51].

مانند شروع هیپرتروفی قلبی، که در آن بازسازی قلب منجر به تغییر بیان ژنی شبیه به مرحله جنینی می شود، همان تغییرات در الگوهای متیلاسیون DNA در پیری مشاهده­ شده­است [50]. علاوه بر این، تغییرات در الگوهای 5-hmC در قلب‌های هیپرتروفیک نیز شبیه مرحله نوزادی است: این تغییرات در متیلاسیون و هیدروکسی متیلاسیون با تنظیم ژن‌های کلیدی قلبی مانند MYH7، MYOCD، SRF و KLF4 مرتبط است [50]، اگرچه چنین تغییراتی در طول پیری قلب هنوز مبهم است.

RNAهای غیرکدکننده در تنظیم هموستاز قلب و شروع بیماری قلبی عروقی بسیار مورد توجه بوده­اند. در چند سال اخیر، بسیاری از مطالعات به اهمیت تعدادی از ncRNA را که در آسیب‌های قلبی و آسیب­های قلبی  مرتبط با سن تغییر می‌کنند، پرداختند. به عنوان مثال، microRNAهای miR-21، miR-22، miR-34a و خوشه miR17-92 که به طور قابل توجهی در پیری قلب تغییر می­کنند، پروتئین­های مهمی را در تغییرحالت فیبروبلاست-میوفیبروبلاست [63]، پیری فیبروبلاست­های قلبی [64]، انقباض قلبی [64]  65] و سنتز کلاژن [66]، به ترتیب، تنظیم می­کنند.

در نهایت، موضوعی که در چند سال گذشته اهمیت بالایی بدست آورده، این است که آیا متیلاسیون RNA می­تواند تحت تغییرات اپی­ژنتیکی باشد. اگرچه چند تغییر شیمیایی روی RNA مشاهده شده، متیلاسیون N6-methyladenosine) RNA ، m6A) فراوان­ترین تغییر در RNAهای پیام­رسان یوکاریوتی است. نقش این تغییرات شیمیایی روی RNA در بیماریزایی و پیری هنوز مشخص نشده است.

مطالعات اخیر نشان داده­است که متیلاسیون RNA برای حفظ هموستاز قلبی ضروری است و از طریق مکانیسمی که توسط METTL3، پروتئینی که مسئول متیلاسیون RNA است، انجام می­شود. این مطالعه نشان داد که بیان بیش از حد METTL3 در داخل بدن، m6A را افزایش داد و منجر به رشد هیپرتروفیک قلب شد، علاوه بر این، ناک اوت اختصاصی METTL3 در کاردیومیست­ها منجر به کاهش عملکرد قلب پس از واردکردن فشار اضافی و در طول پیری شد [68].

در مجموع، این مطالعات مکانیسم­های اپی­ژنتیکی متعددی را که باعث تنظیم هموستاز قلبی می­شود، نشان داده‌اند و روشن شده­است که چگونه اختلال در این مسیرها می‌تواند منجر به شروع آسیب‌های قلبی عروقی شود. بسیاری از مکانیسم­های اپی­ژنتیک دخیل در CVD نیز در پیری بافت­های متعدد نقش دارند. با وجود این، نقش اپی­ژنتیک در پیری قلب و عروق و در شروع بیماری­های قلبی عروقی در سالمندان هنوز مشخص نشده است.

منابع:

  1. Shioi T, Inuzuka Y (2012) Aging as a substrate of heart failure. J

Cardiol 60:423–428

  1. Kennedy BK, Berger SL, Brunet A et al (2014) Geroscience: linking

aging to chronic disease. Cell 159:709–713

  1. Flavahan WA, Gaskell E, Bernstein BE (2017) Epigenetic plasticity

and the hallmarks of cancer. Science 357:eaal2380

  1. Ou HL, Schumacher B (2018) DNA damage responses and p53

in the aging process. Blood 131:488–495

  1. Papait R, Serio S, Pagiatakis C et al (2017) Histone methyltransferase

G9a is required for cardiomyocyte homeostasis and

hypertrophy. Circulation 136:1233–1246

  1. Papait R, Cattaneo P, Kunderfranco P et al (2013) Genome-wide

analysis of histone marks identifying an epigenetic signature of

promoters and enhancers underlying cardiac hypertrophy. Proc

Natl Acad Sci U S A 110:20164–20169

  1. Papait R, Corrado N, Rusconi F et al (2015) It’s time for An epigenomics

roadmap of heart failure. Curr Genomics 16:237–244

  1. Papait R, Kunderfranco P, Stirparo GG et al (2013) Long noncoding

RNA: a new player of heart failure? J Cardiovasc Transl

Res 6:876–883

  1. Sun X, Hota SK, Zhou YQ et al (2018) Cardiac-enriched BAF

chromatin-remodeling complex subunit Baf60c regulates gene

expression programs essential for heart development and function.

Biol Open 7:bio029512

  1. Okano M, Bell DW, Haber DA et al (1999) DNA methyltransferases

Dnmt3a and Dnmt3b are essential for de novo methylation

and mammalian development. Cell 99:247–257

  1. Greco CM, Kunderfranco P, Rubino M et al (2016) DNA

hydroxymethylation controls cardiomyocyte gene expression

in development and hypertrophy. Nat Commun 7:12418

  1. Salamon I, Jotti GS, Condorelli G (2018) The long noncoding

RNA landscape in cardiovascular disease: a brief update. Curr

Opin Cardiol 33:282–289

  1. Cao Q, Guo Z, Yan Y et al (2019) Exosomal long noncoding

RNAs in aging and age-related diseases. IUBMB Life

71:1846–1856

  1. Naylor RM, Baker DJ, van Deursen JM (2013) Senescent cells:

a novel therapeutic target for aging and age-related diseases.

Clin Pharmacol Ther 93:105–116

  1. Sartor MA, Dolinoy DC, Jones TR et al (2011) Genome-wide

methylation and expression differences in HPV(+) and HPV(–)

squamous cell carcinoma cell lines are consistent with divergent

mechanisms of carcinogenesis. Epigenetics 6:777–787

  1. Zheng Y, Joyce BT, Liu L et al (2017) Prediction of genomewide

DNA methylation in repetitive elements. Nucleic acids Res

45:8697–8711

  1. Di Croce L, Raker VA, Corsaro M et al (2002) Methyltransferase

recruitment and DNA hypermethylation of target promoters by

an oncogenic transcription factor. Science 295:1079–1082

  1. Wang GG, Allis CD, Chi P (2007) Chromatin remodeling and

cancer, Part I: covalent histone modifications. Trends Mol Med

13:363–372

  1. Varambally S, Dhanasekaran SM, Zhou M et al (2002) The

polycomb group protein EZH2 is involved in progression of

prostate cancer. Nature 419:624–629

  1. Kleer CG, Cao Q, Varambally S et al (2003) EZH2 is a marker

of aggressive breast cancer and promotes neoplastic transformation

of breast epithelial cells. Proc Natl Acad Sci U S A

100:11606–11611

  1. Suva ML, Riggi N, Janiszewska M et al (2009) EZH2 is essential

for glioblastoma cancer stem cell maintenance. Cancer Res

69:9211–9218

  1. Liu G, Bollig-Fischer A, Kreike B et al (2009) Genomic amplification

and oncogenic properties of the GASC1 histone demethylase

gene in breast cancer. Oncogene 28:4491–4500

  1. Yang ZQ, Imoto I, Fukuda Y et al (2000) Identification of

a novel gene, GASC1, within an amplicon at 9p23-24 frequently

detected in esophageal cancer cell lines. Cancer Res

60:4735–4739

  1. Virani S, Colacino JA, Kim JH et al (2012) Cancer epigenetics:

a brief review. ILAR J 53:359–369

  1. Chen J, Luo Q, Yuan Y et al (2010) Pygo2 associates with

MLL2 histone methyltransferase and GCN5 histone acetyltransferase

complexes to augment Wnt target gene expression

and breast cancer stem-like cell expansion. Mol Cell Biol

30:5621–5635

  1. Yang XJ, Ullah M (2007) MOZ and MORF, two large MYSTic

HATs in normal and cancer stem cells. Oncogene 26:5408–5419

  1. Tillinghast GW, Partee J, Albert P et al (2003) Analysis of

genetic stability at the EP300 and CREBBP loci in a panel of

cancer cell lines. Genes Chromosomes Cancer 37:121–131

  1. Glozak MA, Sengupta N, Zhang X et al (2005) Acetylation and

deacetylation of non-histone proteins. Gene 363:15–23

  1. Morris BJ, Willcox BJ, Donlon TA (2019) Genetic and epigenetic

regulation of human aging and longevity. Biochim Biophys

Acta Mol Basis Dis 1865:1718–1744

  1. Nakano K, Whitaker JW, Boyle DL et al (2013) DNA methylome

signature in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis

72:110–117

  1. Bollati V, Schwartz J, Wright R et al (2009) Decline in genomic

DNA methylation through aging in a cohort of elderly subjects.

Mech Ageing Dev 130:234–239

  1. Ben-Avraham D, Muzumdar RH, Atzmon G (2012) Epigenetic

genome-wide association methylation in aging and longevity.

Epigenomics 4:503–509

  1. Day K, Waite LL, Thalacker-Mercer A et al (2013) Differential

DNA methylation with age displays both common and dynamic

features across human tissues that are influenced by CpG landscape.

Genome Biol 14:R102

  1. Jones MJ, Goodman SJ, Kobor MS (2015) DNA methylation

and healthy human aging. Aging Cell 14:924–932

  1. Cole JJ, Robertson NA, Rather MI et al (2017) Diverse interventions

that extend mouse lifespan suppress shared age-associated

epigenetic changes at critical gene regulatory regions. Genome

Biol 18:58

  1. Gomez-Verjan JC, Vazquez-Martinez ER, Rivero-Segura NA

et al (2018) The RNA world of human ageing. Hum Genet

137:865–879

  1. Sun Z, Yang S, Zhou Q et al (2018) Emerging role of exosomederived

long non-coding RNAs in tumor microenvironment.

Mol Cancer 17:82

  1. Gensous N, Bacalini MG, Pirazzini C et al (2017) The epigenetic

landscape of age-related diseases: the geroscience perspective.

Biogerontology 18:549–559

  1. Rodgers JL, Jones J, Bolleddu SI et al (2019) Cardiovascular risks

associated with gender and aging. J Cardiovasc Dev Dis 6:19

  1. Yazdanyar A, Newman AB (2009) The burden of cardiovascular

disease in the elderly: morbidity, mortality, and costs. Clin Geriatr

Med 25:563–577

  1. Steenman M, Lande G (2017) Cardiac aging and heart disease in

humans. Biophys Rev 9:131–137

  1. Curtis AB, Karki R, Hattoum A et al (2018) Arrhythmias in

patients ≥ 80 years of age: pathophysiology, management, and

outcomes. J Am Coll Cardiol 71:2041–2057

  1. Martos R, Baugh J, Ledwidge M et al (2007) Diastolic heart failure:

evidence of increased myocardial collagen turnover linked to

diastolic dysfunction. Circulation 115:888–895

  1. Yang Z, Jiang S, Shang J et al (2019) LncRNA: shedding light on

mechanisms and opportunities in fibrosis and aging. Ageing Res

Rev 52:17–31

  1. Martin-Fernandez B, Gredilla R (2016) Mitochondria and oxidative

stress in heart aging. Age (Dordr) 38:225–238

  1. Nakou ES, Parthenakis FI, Kallergis EM et al (2016) Healthy

aging and myocardium: a complicated process with various effects

in cardiac structure and physiology. Int J Cardiol 209:167–175

  1. Carew TE (1989) Role of biologically modified low-density lipoprotein

in atherosclerosis. Am J Cardiol 64:18G–22G

  1. Xie W, Santulli G, Reiken SR et al (2015) Mitochondrial oxidative

stress promotes atrial fibrillation. Sci Rep 5:11427

  1. Gentilini D, Garagnani P, Pisoni S et al (2015) Stochastic epigenetic

mutations (DNA methylation) increase exponentially in

human aging and correlate with X chromosome inactivation skewing

in females. Aging (Albany NY) 7:568–578

  1. Zhang W, Song M, Qu J et al (2018) Epigenetic modifications in

cardiovascular aging and diseases. Circ Res 123:773–786

  1. Lind L, Ingelsson E, Sundstrom J et al (2018) Methylation-based

estimated biological age and cardiovascular disease. Eur J Clin

Invest 48:e12872

  1. Irvin MR, Zhi D, Joehanes R et al (2014) Epigenome-wide association

study of fasting blood lipids in the genetics of lipid-lowering

drugs and diet network study. Circulation 130:565–572

  1. Guay SP, Brisson D, Munger J et al (2012) ABCA1 gene promoter

DNA methylation is associated with HDL particle profile and coronary

artery disease in familial hypercholesterolemia. Epigenetics

7:464–472

  1. Han P, Hang CT, Yang J et al (2011) Chromatin remodeling in cardiovascular

development and physiology. Circ Res 108:378–396

  1. Pagiatakis C, Sun D, Tobin SW et al (2017) TGFbeta-TAZ/SRF

signalling regulates vascular smooth muscle cell differentiation.

FEBS J 284:1644–1656

  1. Post WS, Goldschmidt-Clermont PJ, Wilhide CC et al (1999)

Methylation of the estrogen receptor gene is associated with aging

and atherosclerosis in the cardiovascular system. Cardiovasc Res

43:985–991

  1. Connelly JJ, Cherepanova OA, Doss JF et al (2013) Epigenetic

regulation of COL15A1 in smooth muscle cell replicative aging

and atherosclerosis. Hum Mol Genet 22:5107–5120

  1. Liang H, Zhang C, Ban T et al (2012) A novel reciprocal loop

between microRNA-21 and TGFbetaRIII is involved in cardiac

fibrosis. Int J Biochem Cell Biol 44:2152–2160

  1. Thienpont B, Aronsen JM, Robinson EL et al (2017) The H3K9

dimethyltransferases EHMT1/2 protect against pathological cardiac

hypertrophy. J Clin Invest 127:335–348

  1. Haberland M, Montgomery RL, Olson EN (2009) The many roles

of histone deacetylases in development and physiology: implications

for disease and therapy. Nat Rev Genet 10:32–42

  1. Montgomery RL, Davis CA, Potthoff MJ et al (2007) Histone

deacetylases 1 and 2 redundantly regulate cardiac morphogenesis,

growth, and contractility. Genes Dev 21:1790–1802

  1. Vieira JM, Howard S, Villa Del Campo C et al (2017) BRG1-SWI/

SNF-dependent regulation of the Wt1 transcriptional landscape

mediates epicardial activity during heart development and disease.

Nat Commun 8:16034

  1. Zhou XL, Xu H, Liu ZB et al (2018) miR-21 promotes cardiac

fibroblast-to-myofibroblast transformation and myocardial fibrosis

by targeting Jagged1. J Cell Mol Med 22:3816–3824

  1. Jazbutyte V, Fiedler J, Kneitz S et al (2013) MicroRNA-22

increases senescence and activates cardiac fibroblasts in the aging

heart. Age (Dordr) 35:747–762

  1. Boon RA, Iekushi K, Lechner S et al (2013) MicroRNA-34a regulates

cardiac ageing and function. Nature 495:107–110

  1. van Almen GC, Verhesen W, van Leeuwen RE et al (2011) Micro-

RNA-18 and microRNA-19 regulate CTGF and TSP-1 expression

in age-related heart failure. Aging Cell 10:769–779

  1. Pagiatakis C, Condorelli G (2019) The RNA methylome blackboard.

Circulation 139:546–548

  1. Dorn LE, Lasman L, Chen J et al (2019) The N(6)-methyladenosine

mRNA methylase METTL3 controls cardiac homeostasis

and hypertrophy. Circulation 139:533–545

[1] heart failure

[2][2] ATP-dependent chromatin- remodeling complexes

[3] DNA methyltransferase

[4] enhancer

[5] ubiquitylation

[6] sumoylation

[7] noncoding RNAs

[8] PIWI-interacting RNAs

[9] small interfering RNAs

[10] untranslated region

[11] long interspersed element-1

[12] enhancer of zeste homologue 2

[13] histone acetylases

[14] histone deacetylases

[15] long terminal repeat

[16] short interspersed nuclear element

[17] metastasis- related lung adenocarcinoma transcript 1

[18] HOX transcript antisense RNA

[19] Cardiovascular disease

[20]atherosclerosis

[21] stroke

[22] myocardial infarction

دیدگاهتان را بنویسید

نشانی ایمیل شما منتشر نخواهد شد. بخش‌های موردنیاز علامت‌گذاری شده‌اند *

فهرست

دستگاه بیوفیلیا لوتوس که از جدیدترین و پیشرفته ترین دستگاه های بیورزونانسی هستند، قادر به اسکن ارگان های مختلف بدن، تشخیص و درمان بیماری ها می باشند.

دستگاه پیشرفته لوتوس NLS به عنوان جدیدترین دستگاه بیورزونانسی قادر به آنالیز فرکانس و ارتعاشات اندام های مختلف در حد سلول و حتی کروموزوم ها می باشد .

درخواست مشاوره آنی

فرم مشاوره هوشمند ما با قابلیت تعیین زمان و نوع تماس میتواند برای رسیدن به نتیجه مطلوب به شما کمک کند، پس از تکمیل فرم توسط شما ، کارشناس مربوطه ، در زمان تعیین شده و از راه ارتباطی انتخاب شده با شما تماس خواهد گرفت.

مشاوره هوشمند

نام و نام خانوادگی(ضروری)
نام و نام خانوادگی
روش ارتباطی
شماره تماس
تاریخ تماس
YYYY slash MM slash DD
ساعت تماس(ضروری)
ساعت تماس
:
موضوع درخواست مشاوره

× سوالی دارید؟

Notice: ob_end_flush(): failed to send buffer of zlib output compression (1) in /home/wtomir/public_html/wp-includes/functions.php on line 5420

Notice: ob_end_flush(): failed to send buffer of zlib output compression (1) in /home/wtomir/public_html/wp-includes/functions.php on line 5420